04.06.03
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cambio genético

1. Introducción
2. Mutaciones puntuales
3. Inserciones y deleciones

4. Bibliografía y links


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cambio genético

3. Deleciones e Inserciones

Pequeñas (menores a 10kb)

Las deleciones o expansiones de un pequeño número de nucleótidos ocurren de vez en cuando. Algunas deleciones ocurren completamente al azar, pero muchas son causadas por errores en la alineación de repetidos cortos durante la síntesis del ADN (Replication slippage).

El 25% del genoma humano está compuesto por ADN repetido. La mayor parte de él está concentrado en los centrómeros y en las regiones heterocromáticas, pero una gran cantidad está en forma de ADN repetido disperso. Hay varios tipos de este ADN, pero los 2 tipos principales lo constituyen las secuencias Alu y los elementos repetidos L1. Estas secuencias son muy importantes desde el punto de vista evolutivo. Estos elementos pueden transponerse vía un intermediario de ARN, por lo que nuevas copias pueden insertarse al azar en el genoma del huésped. A veces, si la inserción ocurre en un exón, o en una región control, puede causar una mutación. Inserciones recientes de este tipo son eventos bastante raros, pero se ha descrito un ejemplo en el gen de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) donde una secuencia Alu se ha insertado en el intrón 5. Esto evita un splicing apropiado por lo que el exón 6 queda fuera del mRNA maduro, originando un corrimiento del marco de lectura y a un codón stop prematuro. El paciente era resultado de una nueva mutación, ya que ninguno de sus padres portaba el alelo mutante. La presencia de numerosos repetidos puede, sin embargo, tener otros efectos. Si dos elementos Alu están cercanos en el genoma, pueden alinearse en forma incorrecta durante la meiosis y si ocurre un evento de recombinación, la consecuencia será un gameto ya sea con menos o más copias del elemento y de la secuencia de ADN involucrada.

Algunos genes están duplicados Ya se mencionó el caso del cluster alfa-1-antitripsina. Un ejemplo mucha más conocido es el de los genes de las alfa globinas, que se encuentran en un cluster en el cromosoma 16, en humanos. Hay 2 copias muy estrechamente relacionadas del gen de la alfa globina en el adulto, alpha1 y alpha2, que están separadas por un gap de sólo 3.7kb. Si se produce insuficiente alfa globina, habrá un exceso de beta globina en los eritrocitos y se formarán tetrámeros de hemoglobina (beta)4 (conocida como Hb H) o, en el embrión, hemoglobina (gamma)4 (Hemoglobina Barts). Ninguna de estas hemoglobinas liberará oxígeno a los tejidos, causado la devastadora enfermedad llamada alfa talasemia. Esta es una de las enfermedades genéticas más comunes y su causa más común es la condición de homocigota para la deleción del gen de la alfa globina. Esta mutación recurrente ocurre por una mala alineación de los 2 genes de la alpha globina durante profase meiotica, seguida de un crossing over desigual.

Grandes pero Submicroscópicas (menores a 1Mb)

Casi la mayoría de los casos de ichthiosis ligada al X surgen por una deleción total del gen STS, que codifica para la esteroid-sulfatasa. Esta enfermedad está causada por una mutación que parece ser recurrente. El gen STS está rodeado por 2 copias d elemento repetido. Se cree que a veces durante la meiosis estas 2 copias, sobre la misma cromátida, se alinean y recombinan dando lugar a la escisión del ADN entre ellas.


Aveces, las deleciones pueden cubrir más de un gen. Cuando esto ocurre se tiene un ejemplo de Síndrome de Genes Contiguos. Por ejemplo, algunos pacientes con Esclerosis tuberosa también sufren de rión poliquístico. Los 2 loci TSC2 y PKD están adyacentes en el cromosoma 16 y pueden ser deletados simultáneamente.

Citogenéticas

Algunas deleciones son tan grandes que son visibles en preparaciones bien extendidas de cromosomas metafásicos. Cuando una cantidad suficiente del genoma es deletada como para ser visible de esta forma, los síntomas son generalmente muy severos debido a que una gran cantidad de genes (probablemente más de 100) se han perido.

Expansión de Trinucleótidos

La causa herdada más común de retardo mental es un síndrome originalmente conocido como Síndrome Martin-Bell. Los pacientes son generalmente del sexo masculino, tienen una característica cara elongada y numerosas anormalidades que incluyen testículos muy agrandados. El patrón de herencia de esta enfermedad fue difícil de determinar al principio. Generalmente se comportaba como una condición recesiva ligada al X pero a veces se manifestaba en mujeres y ocasionalmente se encontraban hombres portadores no afectados. En 1969 se descubrió que si células de pacientes se cultivaban en un medio deficiente en ácid fólico, sus cromosomas X generalmente mostraban una constricción secundaria cerca del extremao del brazo largo El nombre del síndrome fue cambiado a Síndrome X-Frágil. El patrón de herencia permanece sin aclararse. Eventualmente se determinó que la mutación corresponde a una expansión de trinucleótidos en el gen FMR1 (Fragile site with Mental Retardation) en el sitio de la constricción secundaria. Como en el caso de la distrofia miotónica pueden ocurrir premutaciones asintomáticas (eran la causa de los hombres transmisores). Sólo cuando los cromosomas premutados eran transmitidos a través de las mujeres ocurría la expansión al alelo totalmente mutante y se observaba el fenotipo. Varias enfermedades han sido asignadas a mutaciones por expansión de trinucleótidos, entre las que se encuentra la enfermedad de Huntington.


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unidad vinculante intradisciplinaria de genética
universidad de la república
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