04.06.03
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cambio genético

1. Introducción
2. Mutaciones puntuales
3. Inserciones y deleciones

4. Bibliografía y links


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cambio genético

2. Mutaciones puntuales

Cubren una variedad de mutaciones desde cambios genuinos en un par de bases hasta pequeñas deleciones e inserciones. Un cambio en un solo par de bases puede no tener consecuencias genéticas drásticas, pero por otro lado, puede causar un efecto dominante letal. La primera alterantiva es por lejos más probable. Por qué? Porque el 95% of ADN es no codificante y un cambio en una sola base que ocurra en este ADN es improbable que tenga algún efecto. Además, debido a que el código genético es degenerado, las mutaciones que ocurran en la posición de la tercera base en un codón no tendrán consecuencias respecto a los aminoácidos codificados.

La figura muestra una pequeña región de una secuencia codificante con una variedad de mutaciones posibles.

Sustitución de Aminoácidos

Un cambio en un solo aminoácido puede no ser importante si es conservativo y ocurre fuera del sitio activo de la proteina. De lo contrario puede tener consecuencias severas.

• La sustitución de valina por ácido glutamico en la posición 6 de la cadena polipéptidica de la beta-globina da lugar a la enfermedad anemia falciforme en homocigotas debido a que la cadena modificada tiene tendencia a cristalizar a bajas concentraciones de O2.

• Las proteínas del Colágeno constituyen una familia de moléculas estructuralmente relacionadas que son vitales para la integridad de muchos tejidos includidos la piel y los huesos. La molécula madura del colágeno está compuesta d 3 cadenas polipeptídicasunidas en una triple hélice. Las cadenas se asocian primero por su extrempo C-terminal y luego se enroscan hacia el extremo N-terminal. Para lograr este plegado, las cadenas de colágeno tienen una estructura repetitiva de 3 aminoácidos: glicine - X - Y (X es generalmente prolina y Y puede ser cualquiera de un gran rango de aminoácidos). Una mutación puntual que cambie un solo aminoácido puede distorsionar la asociación de las cadenas por su extremo C-terminal evitando la formación de la triple hélice, lo que puede tener consecuencias severas. Una cadena mutante puede evitar la formación de la triple hélice, aún cuando haya 2 monómeros de tipo salvaje. Al no tratarse de una enzima, la pequeña cantidad de colágeno funcional producido no puede ser regulada. La consecuencia puede ser la condición dominante letal osteogénesis imperfecta.

Mutaciones con Corrimiento del Marco de Lectura (Frame Shift) y Mutaciones sin Sentido.

Las mutaciones sin sentido corresponden a la inserción prematura de un codón stop en la secuencia de un gen. Puede ser un cambio en un solo nucleótido, como en la Figura de arriba,donde el codón CAG que codifica glutamina (Q) ha mutado al codón stop TAG. Alternativamente, la mutación puede estar dada por la deleción o inserción de un número de nucleotidos no divisible entre 3, lo cual corre el marco de lectura y que por azar generará generalmente rápido un codón stop. En la Figura, se observa que el mismo nucleotido C ha sido deletado en la última línea provocando un corrimiento del marco abierto de lectura y una rápida terminación. El gen TSC1 de la esclerosis tuberosa contiene un repetido directo de 4 nucleótidos, AAAGAAAG. Se han identificado 4 mutaciones independientes en las que 1 repetido se ha perdido or deleción de AAAG, lo que lleva a un corrimiento del marco del marco de lectura y a una prematura terminación de la cadena.

Deleción de Tripletes

Este tipo de mutaciones remueve exactamente un aminoácido del polipéptido (lo que puede cambiar un aminoácido en un sitio de mutación). La mutación más común en la Fibrosis Qúistica es la delta F508 que consiste en la deleción del aminoácido número 508: una fenilalanina.

Sitios de Corte y Empalme (Splicing)

Mutaciones de corrimiento del marco de lectura también pueden surgir por mutaciones que interfieren con el splicing del mRNA. El comienzo y final de cada intron en un gen están definidos por secuencias conservadas de ADN. Si un nucleótido muta en una de las posiciones altamente conservada, el sitio no funcionará más, con las consecuencias predecibles para el mRNA maduro y la proteína codificada. Hay muchos ejemplos de estas mutaciones, por ejemplo, algunas mutaciones en el gen de la beta globina en la beta talasemia son causadas por mutaciones de los sitios de splicing.


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unidad vinculante intradisciplinaria de genética
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