ut = 6

cambio genético

Una mutación es una alteración en la secuencia de ADN. Puede implicar desde un pequeño evento como la alteración de un solo par de bases nucleotídicas hasta la ganancia o pérdida de cromosomas enteros. Puede ser causada por daños producidos por químicos, por radiación o por errores durante la replicación y la reparación del ADN.
Una consecuencia de las mutaciones puede ser una enfermdedad genética, sin embargo, aunque en el corto plazo puede aparecer como una algo perjudicial, a largo plazo las mutaciones son esenciales para nuestra existencia. Sin mutación no habría cambio y sin cambio la vida no podría evolucionar.

¿Mutaciones Somáticas o Germinales?

Al considerar las consecuencias genéticas de una mutación, lo primero a tener en cuenta es donde ocurre la mutación. La mayoría de nuestras células son somaticas y en consecuencia la mayor parte de las mutaciones ocurren en este tipo de células. Una nueva mutación sólo tiene consecuencias genéticas para la siguiente generación si ocurre en una célula de la línea germinal, existiendo una posibilidad de ser heredada. Esto no implica que las mutaciones somáticas no sean importantes. El cáncer ocurre como una consecuenia directa de la mutación somática y el envejecimiento también puede ser causado al menos en parte por la acumulación en el tiempo de mutaciones somáticas.

Diferentes tipos de mutación ocurren con diferentes frecuencias

La mayoría de las grandes mutaciones imponen una desventaja en la tasa de crecimiento o de sobrevida de la célula en la cual ocurren y en la descendencia de esa célula, la cual en consecuencia no contribuirá significativamente al cuerpo. La excepción obvia es, nuevamente, el cáncer.

Mosaicismo

Si una mutación como una pérdida cromosómica occurre tempranamente durante el desarrollo, los descendientes de la célula pueden representar una fracción significativa del individuo, el cual al estar compuesto de células de más de un genotipo es un mosaico genético.

La Mayoría de las Mutaciones son Recesivas

Por qué ocurre esto? Porque la mayor parte de los genes codifica para enzimas. Si un gen es inactivado la reducción en el nivel de actividad de la enzima puede no ser superior al 50% ya que el nivel de transcripción del gen remanente puede aumentarse por regulación en respuesta a cualquier aumento en a concentración del sustrato. Asimismo, la proteína en si misma puede estar sujeta a regulación (por fosforilación, por ejemplo) de tal forma que su actividad pueda ser aumentada para compensar cualquier falta en el número de moléculas. En cualquier caso, a menos que la enzima controle la velocidad del paso limitante en la ruta bioquímica, una reducción en la cantidad de producto puede no imortar.

En el caso de la Fenilcetonuria, es necesario reducir el nivel de la enzima a menos del 5% para que algún efecto sea aparente en el fenotipo. Esta enfermedad es causada por mutaciones en el gen que codifica para la enzima fenialanina hidroxilasase, la cual convierte el aminoácido fenilalanina a tirosina. Si un individuo es homocigota para alelos que eliminen completamente cualquier actividad de esta enzima, la fenilalanina no podrá ser metabolizada y aumentará sus niveles en sangre hasta un punto en el cual comienza a ser dañina para el cerebro en desarrollo. Es de rutina determinar esta condición en los recién nacidos mediante el análisis de una pequeña gota de sangre (Test Guthrie). Este estudio ha revelado que existen pocas personas con una condición conocida como Hiperfenilalaninemia Benigna. Estos individuos tienen niveles moderadamente altos fenilalanina en sangre. Sus niveles de fenilalanina hidroxilasa constituyen aproximadamente el 5% del normal. A pesar de esto, son aparentemente perfectamente saludables y no sufren de las anormailidades cerebrales causadas por la falta total de la actividad enzimática.

¿Qué hace Dominante a una Mutación?

• Haploinsuficiencia
En este caso, la cantidad de producto de un gen no es suficiente para realizar un trabajo completo. Quizás la enzima producida sea la responsable de regular la velocidad del paso limitante en una reacción de una ruta metabólica. La Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria (THH) es una displasia vascular autosómica dominante que lleva a telangiectasias y malformaciones arteriovenosas de la piel, mucosa y vísceras, provocando ocasionalmente la muerte por sangrados incontrolados. Es causada por una mutación en el gen ENG, que codifica para la endoglina, proteína receptora del factor beta del transformación del crecimiento (TGF-beta). Quizás el TGF-beta no sea capáz de ejercer un efecto suficiente en las células cuando sólo está presente la mitad de la cantidad normal del receptor.

• Efecto Dominante Negativo
El producto del gene defectuoso interfiere con la acción del alelo normal. Esto ocurre porque la proteína debe formar un multímero para ser activa. Un componente defectuoso insertado en el multímero puede destruir la actividad de todo el complejo. Un ejemplo puede ser la Osteogénesis imperfecta.

• Ganancia de Función
Es imposible imaginar que por una mutación un gen pueda ganar una nueva atividad, pero quizá el sitio activo de una enzima pueda ser alterado de tal forma que desarrolle especificidad por un nuevo sustrato. Si esto es así, cómo puede ocurrir la evolución? Ejemplos en genética humana de of genes con 2 alelos tan diferentes son raras pero un ejemplo está dado por el locus ABO. La diferencia entre los loci A y B está determinada por 7 cambios nucleotídicos que llevaron a cambios en 4 aminoácidos. Probablemente sólo uno de estos cambios es responsable del cambio en especificidad entre las enzimas alfa-3-N-acetil-D-galactosaminiltransferasa (A) y alfa-3-D-galactosiltransferasa. También hay muchos ejemplos de la evolución humana donde muchos genes se han duplicado y en consecuencia han divergido en sus especificidades por el sustrato. En el cromosoma 14 hay un pequeño grupo de 3 genes relacionados, alfa-1-antitripsina (AAT), alfa-1-antiquimotripsina (ACT) y un gen relacionado que ha divergido de tal forma que probablemente ya no sea funcional. Las relaciones estructurales entre AAT y ACT son muy obvias y ambos son inhibidores de proteasas, pero ahora claramente cumplen roles levemente diferentes debido a que tienen diferentes actividades contra un rango de proteasas y están bajo una regulación diferente.

• Dominancia a nivel organísmico pero Recesividad a nivel celular
Algunos de los mejores ejemplos de esto se ecuentran en el área de la genética del cáncer. Un ejemplo típico sería el de un gen supresor de tumor como en retinoblastoma.